PNAS：加利福尼亚大学开发利用“合成致死作用”类似物癌症的新方法

随着遗传组测序技术的进步，白血病治疗手段越来越与此相反利用“合成丧命”振荡，即利用白血病特有的遗传缺陷来识别对免疫巨噬细胞猎食至关重要的靶点。当不同遗传当中的非丧命突变在巨噬细胞当中累积，就时会引来对免疫巨噬细胞的“合成丧命”振荡。

在2020年7月27日于《英美两国科学院院报》（PNAS）上的网站发表的一篇论文“FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination”当中，英美两国路德维希白血病研究课题所哈瓦那的机构和麻省理工学院哈瓦那学院的研究课题部门发现，消除一种关键肽，就能引来两种主要型式的白血病和卵巢免疫动脉硬化，并成功在血清检验当中消除了生长。

该研究课题小组由路德维希白血病研究课题所哈瓦那的机构的巨噬细胞分子药学教授Richard D.Kolodner博士领导。他们利用蜂蜜菌（Saccharomyces cerevisiae）进行研究课题，以找到合成致命关则有。（蜂蜜菌是一种用于基础研究课题的蜂蜜）根据英美两国国家白血病研究课题所人口统计，白血病是英美两国最常见的白血病型式，每年约有27.6万例新近病例；癌是第四大最常见的白血病，每年新近增约19.2万例新近病例；而脑瘤排在第17位，每年新近增约2.2万例新近病例。

BRCA1和BRCA2遗传通常可起到预防白血病和脑瘤以及其他白血病的作用，但一旦发生突变，就不必要导致一个人非常容易身患白血病或脑瘤，或在更中年的时候身患白血病。据英美两国国家白血病基金时会（National breast cancer Foundation）人口统计，不到10%的白血病病变有BRCA突变，但分之一，55%至65%的BRCA1遗传突变未婚在70岁之前时会身罹患白血病，而有BRCA2遗传突变的未婚当中约有45%时会在70岁之前身罹患白血病。由此可见，具有BRCA突变的未婚身患脑瘤的风险增加，而同样具有BRCA突变的男性身患白血病和癌的风险增加。

在这项研究课题当中，研究课题部门把注意力集当中在皮瓣遗传物质内切肽1（FEN1）上，这是一种参与DNA复制和修复的DNA骨架免疫遗传物质内切肽。研究课题部门发现，当他们使用小分子消除剂或遗传消融术阻断FEN1的新功能时，BRCA1和BRCA2突变型免疫巨噬细胞则有将被优先杀害。而值得注意的是，正常巨噬细胞是可以从FEN1消除当中恢复的。

随后，Kolodner博士及其同事在免疫受损的血清异种移植假设当中测试了该方法，发现消除FEN1的作用，孝着下降了血清体内的生长速度快。

研究课题部门表示，他们的发现具有两层面的重要意义：他们强调了使用蜂蜜菌作为发现合成丧命关则有的遗传学工具的价值，并确定了FEN1消除剂可作为白血病治疗剂，可以据此进一步开发，以治疗那些具有目标关键时刻的白血病。

原始来历：

Elaine Guo， Yuki Ishii， James Mueller， et al. FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2020.