PNAS：加利福尼亚大学开发利用“合成致死作用”靶向癌症的更进一步

随着等位基因组测序技术的进步，肝癌疗法手段越来越趋向于借助于“催化被害”震荡，即借助于肝癌特有的等位基因不足之处来识别对癌线粒体生存至关重要的靶点。当不同等位基因当中的非被害等位基因突变离线粒体当中累加，就会引起对癌线粒体的“催化被害”震荡。

在2020年7月27日于《新泽西州科学院院报》（PNAS）上离线刊载的一篇论文“FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination”当中，新泽西州路德维希肝癌深入所长圣胡安分部和马里兰大学圣胡安该学院的深入研究技术人员见到，诱导一种关键蛋白，就能引起两种主要类型的白血病和乳癌线粒体死亡，并成功在小鼠实验当中诱导了生长。

该深入研究小组由路德维希肝癌深入所长圣胡安分部的线粒体分子医学教授Richard D.KolodnerClark领导。他们借助于菌株（Saccharomyces cerevisiae）进行深入研究，以找出催化致命间的关系。（菌株是一种用于基本深入研究的酵母）根据新泽西州国家所肝癌深入所长汇总，白血病是新泽西州最常见的肝癌类型，每年有约有27.6万例一新确诊；癌是第四大最常见的肝癌，每年自订有约19.2万例一新确诊；而乳癌排在第17位，每年自订有约2.2万例一新确诊。

BRCA1和BRCA2等位基因通常可起到预防白血病和乳癌以及其他肝癌的效用，但一旦发生等位基因突变，就则会导致一个人更是容易眼疾白血病或乳癌，或在更是年轻的时候眼疾肝癌。据新泽西州国家所白血病Foundation（National breast cancer Foundation）汇总，不到10%的白血病眼疾者有BRCA等位基因突变，但据统计，55%至65%的BRCA1等位基因等位基因突变异性恋在70岁之前会眼疾上白血病，而有BRCA2等位基因等位基因突变的异性恋当中有约有45%会在70岁之前眼疾上白血病。由此可见，不具BRCA等位基因突变的异性恋眼疾乳癌的风险增加，而同样不具BRCA等位基因突变的男性眼疾白血病和癌的风险增加。

在这项深入研究当中，深入研究技术人员把注意力集当中在皮瓣多肽内切蛋白1（FEN1）上，这是一种参与DNA复制和修复的DNA结构等位基因表达多肽内切蛋白。深入研究技术人员见到，当他们使用多肽诱导剂或等位基因消融术截断FEN1的一新功能时，BRCA1和BRCA2等位基因突变型癌线粒体系将被优先杀死。而相比较的是，正常线粒体是可以从FEN1诱导当中直至的。

随后，KolodnerClark及其同事在自体毁坏的小鼠异种移植模型当中测试了该步骤，见到诱导FEN1的效用，显着降低了小鼠母体的生长低速。

深入研究技术人员表示，他们的见到不具两方面的重要意味：他们凸显了使用菌株作为见到催化被害间的关系的遗传学家步骤的效益，并具体了FEN1诱导剂可作为肝癌疗法剂，可以据此再进一步开发，以疗法那些不具目标弱点的肝癌。

原始出处：

Elaine Guo， Yuki Ishii， James Mueller， et al. FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2020.